Durante más de 20 años, distintos equipos científicos en el mundo han estado persiguiendo la obtención de la estructura 3D de una proteína de señalización crucial en las células, la quinasa Jano. Ahora, un equipo del Instituto Médico Howard Hughes, en Estados Unidos, asegura haberlo logrado.
“Estaba sentado en una reunión y me di cuenta de lo que teníamos”, detalla el investigador Christopher García, después de que dos de sus colaboradores, el posdoctoral Naotaka Tsutsumi y el estudiante Caleb Glassman, le enviaran un correo electrónico con una imagen sorprendentemente clara de la proteína adherida a un receptor clave.
“Salí inmediatamente de la reunión y corrí al laboratorio”, recuerda el científico. El trabajo se publica este jueves en la revista Science y, según los autores, podría ayudar a diseñar mejores medicamentos.
El equipo de García ha conseguido no sólo la estructura completa de una molécula de señalización de vital importancia, sino también el mecanismo de funcionamiento de estas quinasas, “una cuestión fundamental en biología”, señala John O’Shea, inmunólogo de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, quien ayudó a desarrollar uno de los primeros fármacos para bloquear la función de la quinasa Jano y que no participó en esta nueva investigación.
Las quinasas Jano son unas moléculas clave en los sistemas de comunicación del reino animal, cuya función es la de transmitir la información de las señales extracelulares hacia el interior de las células.
Los científicos saben desde hace años que el mal funcionamiento de estas puede causar enfermedades -incapacidad del organismo para combatir infecciones, cánceres de sangre o enfermedades alérgicas-.
Los investigadores conocían la forma de algunas partes de las proteínas y sofisticados análisis de fármacos han descubierto moléculas que las inhiben, lo que ha permitido a los médicos tratar algunos tipos de cáncer y trastornos como la artritis reumatoide.
Pero la comunidad científica, apunta un comunicado del Howard Hughes, desarrolló los fármacos sin conocer la estructura completa de las moléculas ni cómo se activan. Por ello, la mayor parte del arsenal actual de casi una docena de medicamentos, además de otros en fase de ensayo clínico, son instrumentos relativamente contundentes que bloquean tanto las quinasas Jano sanas como las mutadas.
Pueden tratar muchas enfermedades, desde el eczema hasta la covid-19, pero también pueden provocar una serie de efectos secundarios.
Las quinasas son notoriamente difíciles de fabricar en el laboratorio. Además, no es fácil que formen cristales, que los científicos necesitan para capturar las estructuras 3D mediante cristalografía de rayos X. Así que, durante muchos años, García y otros expertos sólo pudieron ver trozos de las quinasas a la vez.
En los últimos años, las piezas empezaron a encajar. Un avance clave fue un método llamado crio-EM (criomicroscopía electrónica), con el que se congelan las muestras y luego se ven con un microscopio electrónico.
Otro, según la misma fuente, fue la elección de estudiar una quinasa Jano de ratón en lugar de una humana menos estable. Además, introdujeron en la quinasa de ratón una mutación común que causa cáncer.
Este trabajo revela en concreto la estructura de una quinasa Jano o Janus (en inglés) llamada JAK1 y esboza los pasos que utiliza para enviar señales dentro de las células.
García espera que los resultados ayuden a diseñar mejores medicamentos que se dirijan solo a las Jano defectuosas, permitiendo que las versiones saludables sigan realizando funciones normales.
