Un equipo de científicos de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (EPFL) y de la empresa OrsoBio desarrolló y probó en humanos un compuesto oral denominado TLC-2716, capaz de reducir los niveles de triglicéridos al inhibir selectivamente el receptor X hepático (LXR) en el hígado y el intestino, según un estudio publicado en la revista científica Nature Medicine.
El TLC-2716 pertenece a una clase de fármacos conocida como agonistas inversos del receptor LXR. A diferencia de los antagonistas, que solo bloquean la activación del receptor, este tipo de compuesto provoca una respuesta opuesta a la habitual del receptor. En este caso, la inhibición selectiva permite reducir los triglicéridos sin interferir en las vías protectoras del colesterol.
El estudio es el primero de este tipo probado en humanos y se centró en el receptor LXRa, una variante del LXR que se expresa principalmente en el hígado. Investigaciones previas habían mostrado que la activación global de LXR puede reducir el colesterol, pero con el efecto secundario de elevar los triglicéridos.
Para identificar el objetivo molecular adecuado, los científicos analizaron grandes conjuntos de datos genéticos humanos, encontrando una relación entre variantes del LXRa y niveles elevados de triglicéridos en sangre.
Evidencia genética y pruebas preclínicas
Los hallazgos genéticos fueron confirmados mediante aleatorización mendeliana, una técnica que permite establecer relaciones causales entre genes y enfermedades. El análisis confirmó que una mayor expresión de LXRa se asocia de forma causal con trastornos metabólicos y aumento de triglicéridos.
Con esta base, los investigadores seleccionaron el TLC-2716 como candidato terapéutico. En modelos animales de enfermedades metabólicas, el compuesto redujo los triglicéridos, el colesterol en sangre y la acumulación de grasa en el hígado.
Resultados similares se observaron en organoides hepáticos humanos, modelos de tejido hepático cultivados en laboratorio, donde se registró menor acumulación de lípidos, así como una reducción de inflamación y fibrosis.
Seguridad y distribución del fármaco
Antes de su uso en humanos, el TLC-2716 fue sometido a estudios toxicológicos en ratones y primates no humanos. Los análisis demostraron que el compuesto se concentra principalmente en el hígado y el intestino, limitando la exposición a otros tejidos.
Este aspecto es clave, ya que reduce el riesgo de efectos adversos asociados a la inhibición de LXR en otros órganos, uno de los principales desafíos en el desarrollo de tratamientos para enfermedades metabólicas.
Resultados del ensayo clínico de fase 1
Los datos preclínicos permitieron iniciar un ensayo clínico de fase 1, aleatorizado y controlado con placebo, en adultos sanos. Los participantes recibieron una dosis diaria de TLC-2716 durante 14 días, con el objetivo principal de evaluar seguridad y tolerabilidad.
Según los investigadores, el fármaco cumplió con estos criterios. Además, se observaron efectos metabólicos relevantes: con la dosis más alta (12 mg), los triglicéridos se redujeron hasta un 38,5 %, mientras que el colesterol remanente posprandial disminuyó hasta un 61 %.
El tratamiento también redujo la actividad de las proteínas ApoC3 y ANGPTL3, involucradas en la eliminación de triglicéridos, sin afectar la expresión de ABCA1 y ABCG1, genes asociados al transporte inverso del colesterol.
Próximos pasos
Los autores señalan que estos resultados constituyen una prueba de concepto en humanos. Los datos respaldan la realización de ensayos clínicos de fase 2, que incluirán a personas con hipertrigliceridemia y enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD).
Aunque se requieren estudios más amplios, el TLC-2716 se perfila como una nueva vía terapéutica complementaria para el tratamiento de los trastornos metabólicos relacionados con triglicéridos elevados.
